پس از اثبات حقانيت ايران در دادگاه لاهه در خصوص ملي شدن صنعت نفت، مصدق خواستار افزايش اختيارات خود و عهده دار شدن وزارت جنگ شد. به دنبال مخالفت شاه با اين خواسته، مصدق استعفاي خود را تسليم شاه کرد و شاه بي درنگ فرمان نخست وزيري قوام‌السلطنه را صادر کرد.
آيت‌الله کاشاني و مردم ايران زماني از اين جريانات اطلاع يافتند که قوام با اعلاميه شديداللحني آزادي‌هاي سياسي را محدود کرد و با ارعاب و تهديد مردم، مراکز حساس شهر را به اشغال نيروهاي اشغال نيروهاي نظامي درآورد. آيت‌الله کاشاني به مخالفت شديد با قوام برخاست و با صدور اعلاميه‌اي مردم را به مبارزه تشويق کرد؛ اين در حالي بود که دکتر مصدق به احمدآباد محل اقامت خود رفته و سکوت اختيار کرده بود.
در روز 29 تير ماه آيت‌الله کاشاني در مصاحبه با خبرنگاران داخلي و خارجي اعلام کرد که «اگر قوام نرود اعلام جهاد مي‌کنم و خودم کفن پوشيده با ملت در پيکار شرکت مي‌نمايم.» پس از اين موضعگيري قاطع، در سي‌ام تير ماه بازار تعطيل شد و مردم به خيابانها ريختند و خواستار سرنگوني قوام شدند. به دستور قوام مردم به گلوله بسته شدند و عده‌اي به شهادت رسيدند. شاه، وزير دربار خود را به محضر آيت‌الله کاشاني فرستاد تا با تطميع و دادن امتياز ايشان را به سکوت وادار کند؛ اما آيت‌الله با لحن تندي به وزير دربار گفت: «اگر بي درنگ دکتر مصدق بر سر کار باز نگردد، شخصا به خيابان رفته و مبارزه مردم را مستقيما متوجه دربار مي‌کنم.»
سرانجام شاه مجبور شد در مقابل قيام مردم و موضعگيري بي سابقه آيت‌الله کاشاني عقب نشيني کرده و مصدق بار ديگر در حالي که وزارت جنگ را نيز به دست آورده بود بر سر کار برگردد. هر چند که از همان ابتداي بازگشت، با آيت‌الله کاشاني اختلاف پيدا کرد و به نصايح ايشان واکنش منفي نشان داد و سرانجام پس از يکسال، دولت وي بوسيله کودتاي 28 مرداد 1332 سرنگون گرديد.